生物藥物有望價廉物美

南京大學(xué)華子春課題組解決蛋白質(zhì)藥物生產(chǎn)中“沉淀物”難題

在1月18日揭曉的2012年度國家科技獎獲獎項目中，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授華子春課題組以《微生物基因工程可溶性表達(dá)及產(chǎn)物后加工新技術(shù)》榮獲2012年度國家技術(shù)發(fā)明二等獎。這一成果較好解決了用細(xì)菌生產(chǎn)蛋白質(zhì)藥物時的包涵體難題，從而讓生物藥物的生產(chǎn)能夠價廉物美。

華子春教授告訴記者，藥物一般分三種：生物藥物、化學(xué)藥物和天然或傳統(tǒng)藥物。化學(xué)藥物主要是靠人工合成，天然或傳統(tǒng)藥物靠自然生長和提取，而生物藥物主要利用生物細(xì)胞、采用基因工程技術(shù)生產(chǎn)。出現(xiàn)于上世紀(jì)70年代的基因工程技術(shù)就是用別的生物的細(xì)胞生產(chǎn)人的蛋白質(zhì)藥物，但蛋白質(zhì)藥物最大的特點就是嚴(yán)格依賴于空間結(jié)構(gòu)，例如，一般應(yīng)在冰箱儲存的胰島素如果被長時間在室溫放置后，盡管其組成無改變，但是分子空間結(jié)構(gòu)（即折疊狀態(tài)）會發(fā)生改變，從而直接導(dǎo)致胰島素失去活性、使藥物失效。

用細(xì)菌生產(chǎn)蛋白質(zhì)藥物是生物技術(shù)對人類的一大貢獻(xiàn)。但是長期以來，在細(xì)菌生產(chǎn)蛋白質(zhì)藥物的過程中常常會產(chǎn)生“沉淀物”，這在學(xué)術(shù)上被稱作“包涵體”。包涵體的產(chǎn)生，嚴(yán)重影響了蛋白質(zhì)藥物的活性。面對這一世界性難題，國內(nèi)外同行一般采用兩種方法：一種是采用將包涵體復(fù)性的技術(shù)路線，即在生產(chǎn)過程中讓沒有活性的蛋白質(zhì)恢復(fù)活性，這種方法使得生產(chǎn)時間增加、工藝復(fù)雜、同時增加生產(chǎn)成本；另一種是選用高等生物細(xì)胞進(jìn)行生產(chǎn)的替代辦法，繞開包涵體的難題，這樣做的結(jié)果是導(dǎo)致藥物的生產(chǎn)時間和生產(chǎn)成本大幅增加。

華子春課題組歷時19年，較好解決了細(xì)菌生產(chǎn)蛋白質(zhì)藥物時易形成“包涵體”難題，利用這一技術(shù)方法可以顯著減少包涵體的產(chǎn)生，使得原先在細(xì)菌里不能溶解的蛋白質(zhì)變成可溶解的蛋白質(zhì)藥物。這一方法不僅工藝簡便，而且讓蛋白質(zhì)藥物成本大幅下降。

在研究中，華子春課題組從理論著手，首先深入研究蛋白質(zhì)在細(xì)菌中合成時折疊過程及規(guī)律。在此基礎(chǔ)上，華子春課題組通過在多個環(huán)節(jié)、利用多種手段調(diào)控蛋白質(zhì)折疊，有效解決了包涵體難題。在研究過程中，華子春課題組把握了兩個關(guān)鍵環(huán)節(jié)：一是在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，既要讓藥物產(chǎn)量高，又不形成包涵體，同時還兼顧后續(xù)的分離純化工藝；二是在制備環(huán)節(jié)，優(yōu)化了純化工藝，研制出成本低、效率高的純化工具。

立足基礎(chǔ)研究、注重實際應(yīng)用，這是華子春課題組一貫堅持的研究理念。正是因為如此，他們的成果廣受企業(yè)歡迎。例如，從2006年開始，常州千紅藥業(yè)通過與華子春團(tuán)隊合作，實現(xiàn)了兩個創(chuàng)新藥物的順利轉(zhuǎn)化，因此先后獲得了3項國家新藥創(chuàng)制重大專項，“常州千紅國際生物醫(yī)藥創(chuàng)新藥物孵化基地” 獲得國家科技部立項，該企業(yè)已從傳統(tǒng)生化制藥企業(yè)成功轉(zhuǎn)型為現(xiàn)代生物制藥企業(yè)，并于2011年上市。 （記者 宋文偉 通訊員 張文江）